Az FIA által a 2010-es szezonra meghatározott több szabálymódosítás közül az egyik legjelentősebb a versenyek alatti tankolás betiltása, ezáltal az autóknak nagyobb üzemanyagtartályt kellett építeni, amely a versenygép szélességét, illetve hosszúságát egyaránt megnövelte. Megváltozott a 2003 óta érvényben lévő pontozási rendszer is: a korábbi 10-8-6-5-4-3-2-1 értékelés helyett a 25-18-15-12-10-8-6-4-2-1 szisztéma lépett érvénybe. Az előző évadban néhány csapat – köztük a McLaren – által is használt KERS alkalmazását ugyan a szabályok meghagyták, de a versenyzők egyesülete (GDPA) megegyezett, hogy azt egyik csapat sem szereli be a szezon során.

2009. november 18-án bejelentették, hogy Hamilton csapattársa az előző évi világbajnok, a Brawn istállót elhagyó szintén brit Jenson Button lesz. Lewis korábbi csapattársa, Heikki Kovalainen így kiszorult mellőle, és a finn az újonc Lotushoz szerződött. A szezon előtti teszteken a McLaren megbízható és versenyképes szereplést tanúsított. Hamilton az évadnyitó bahreini nagydíjon a negyedik rajtkockából indulva harmadik lett, míg Button hetedikként ért célba.
Hamilton a ausztrál nagydíjon

Melbourne-ben a tizenegyedik helyet szerezte meg a kvalifikáción, majd a futamon fokozatosan lépett előre, míg két körrel a verseny vége előtt, miközben Fernando Alonsót akarta megelőzni, Mark Webber hátulról nekiment, és mindketten a sóderágyba kerültek. A brit azonban ki tudott jönni onnan, így végül hatodikként ért célba. Webber az utolsó előtti pontszerző helyre, a kilencedikre hozta be a Red Bullt, miután kénytelen volt kiállni a boxba új első szárnyért. A futamot Button nyerte meg. (Lewis a futamot megelőzően egy kis szórakozás ürügyén magára haragította a rendőröket, amit a rendfenntartók a Mercedes C63 AMG típusú autó lefoglalásával jutalmaztak. Az ausztrál nagydíj ideje alatt ugyanis Melbourne utcáin driftelt, és ezért bírósági eljárás is indult ellene, amit előreláthatólag augusztus 24-én tartanak meg, a belga nagydíjjal egy időben)

A maláj nagydíj senki számára sem volt egyszerű, mivel az időmérő edzésen szakadt az eső, és sem a Ferrari, sem a McLaren nem küldte ki időben autóit, így a kvalifikáció során Lewis a huszadik rajtkockából vághatott neki a futamnak, amin sok előzéssel a hatodik lett, bár vitatott manőverét sokan kritizálták, ugyanis az újonc Vitalij Petrov előtt többször is ívet változtatott célegyenesben, hogy az orosz ne tudja megelőzni. Büntetést azonban nem kapott.

A kínai nagydíj időmérő edzésén a Q1-t, és a Q2-t is megnyerte, de a Q3 alatt hibázott, így csak a hatodik helyről rajtolhatott, Jenson Button mögül. A futam hihetetlen izgalmakat hozott. Az élről induló Red Bullok okán sokan feltételezték, hogy kettős Red Bull győzelem lesz, ám a rajtot követően Fernando Alonso vezette a versenyt, igaz nem sokáig, ugyanis büntetést kapott a rajtnál való kiugrás miatt. A bokszutcában is nagy volt a forgalom; sokan jöttek ki kerékcserére, Hamilton, és Vettel például egy időben. Vettel, és Lewis sokszor összeakadtak a futam során, de a legemlékezetesebb az volt, amikor a bokszban Hamilton megcsúszott, és a mögötte kifelé igyekvő Vettel kicsit befelé tolta őt; a két pilóta egymás mellett hagyta el a bokszutcát, ám Hamilton végül Vettel mögé került. Az esetet vizsgálták, de nem találták szabálytalannak, ugyanakkor megrovásban részesítették mindkét pilótát. A verseny során nem csak Vettelt, de a Mercedes színeiben visszatért Michael Schumacher-t is megelőzte, és nagyon gyors tempóval feljött a második helyre, az első helyen autózó Jenson Button mögé. A kínai nagydíj kettős McLaren győzelmet hozott, változatlan sorrendben: Button, Hamilton, a dobogó legalsó fokára pedig a Mercedes GP fiatal tehetsége, Nico Rosberg állhatott fel.

A spanyol nagydíj időmérő edzésén a verhetetlen Red Bull-ok mögötti legjobb időt autózta, így a 3. rajtkockából kezdhette meg a futamot. Bár az élen haladó Webbert nem tudta megelőzni, az első boxkiállás alkalmával Vettel elé jött vissza, és mivel az első körtől számítva szorosan rátapadt, és gyorsabb is volt Vettelnél, megtartotta 2. helyét. A verseny innentől kezdve eseménytelenül zajlott Lewis számára, ám a leintés előtt két körrel a bal első felni hibája miatt defektet kapott, és a pályát elhagyva előbb a kavicságyba, majd a gumifalba szaladt. Lewis itt egy pillanatig összeroppant, és csak nehézkesen hagyta el rommá tört McLarenjét. Az eset után így nyilatkozott:
„     Csak annyi volt hátra, hogy belopóddzak a célba, nem több. De már vagy 40 kört mentem azokon a gumikon, és így lehetetlen volt Markkal lépést tartani, ezért csak őrizni akartam a pozíciómat. Jól jöttek volna ezek a pontok, és elkeserítő érzés, hogy mindez a verseny utolsó előtti körében történt, de ilyen az autóverseny, felemelt fővel kell tovább lépni.     ”

– Lewis

A monacói nagydíjon az ötödik helyről rajtolva ötödik lett, míg csapattársa alatt a rajt után nem sokkal megfőtt a McLaren motorja, és Button kiesett. A verseny során többször (szám szerint négyszer) gurult pályára a biztonsági autó - mialatt az élmezőny felzárkózott egymásra, de amint a Safety Car bement, ismét eltávolodtak egymástól - a végén azonban Trulli és Chandhok ütközött(Trulli Lotusa átrepült a Hispania fölött, és kigyulladt) míg a verseny utolsó köreire ismét sárga zászló-biztonsági autós vonatozás követezett - a mezőnyt az utolsó kanyarban engedték el. Lewis képtelen volt közelebb kerülni az előtte végző Massához, mivel a McLaren túlmelegedett fékjei miatt óvatosabban kellett autóznia, és Hamilton mérnöke figyelmeztette, hogy bánjon finomabban a fékekkel, így a brit visszavett a tempóból, és a versenytáv nagy részében mögötte haladó Alonso is közelebb került hozzá; megelőzni, vagy veszélyesen a közelébe érni azonban nem tudott. Lewis a futam után a világbajnokság hatodik helyére esett vissza.

A török nagydíjra győzni készülő Hamilton Webber mögött, és Vettel előtt a 2. helyen zárt a kvalifikáción, s a porosabb ívről rajtolhatott. A futamra kilátogatott barátnője - és a hírek szerint menyasszonya - Nicole Scherzinger is, aki a bokszban izgulta végig a versenyt. Lewis a rajtot olyannyira rosszul kezdte, hogy a mögüle induló Vettel megelőzte, de még a csapattársa is majdnem elment mellette. Az első kör végére azonban már jóval Vettel előtt autózott, és az első Webbert támadta. Megelőzni azonban nem tudta; a bokszba is egyszerre jöttek ki az első két helyről, és így a sokkal tovább kint maradni tudó Button átvette a vezetést. Viszont a másik McLaren kerékcseréjét követően a harmadik helyre jött fel, és már Vettelt támadta, akit azután, hogy a német csapattársával együtt lekerült a pályáról, megelőzött. Innentől kezdve a 25 pontot érő első helyen, nyugodt tempóban haladt, mivel mérnöke rászólt, hogy az üzemanyagszintje kritikus szinten van. Hozzá hasonlóan Button is ilyen információkat kapott, ám ezt vagy máshogy közölték az angollal, vagy egyáltalán nem szóltak rá, ugyanis Button hirtelen - pár kör alatt - beérte Hamiltont, és megelőzte. Lewis azonban a következő kör első kanyarjában visszaelőzte honfitársát, és innen megnyerte a futamot. A szemerkélő eső nem okozott túl nagy gondot, és a török nagydíj az idei második kettős győzelemmel zárult: Hamilton első, míg Button második lett: a dobogó legalsó fokára a szerencsétlenül járt Mark Webber állhatott fel, aki visszatudott jönni a pályára.

2008 után ismét helyett kapott a versenynaptárban a kanadai nagydíj, és Lewis, csakúgy mint 2007-ben, és 2008-ban, a pole pozícióból indulhatott. Ezúttal az időmérő mindhárom szakaszát megnyerte, de sajnálatos módon a levezető körére már nem jutott elég benzin, így a brit pilótának le kellett állítania a McLarenjét. Az autó lefelé gurult, mikor Hamilton a már lassú McLarenből kiülve, majd kiugorva "ünnepelt". Lewis tolni kezdte a McLaren-t, de kis idő után feladta, és a biztonsági autóval betért a bokszba. Emiatt a kis incidens miatt letelt az az idő, amit a levezető körre kiszabtak, és mivel Hamilton késve ért csak be a bokszba, pénzbüntetést kapott, de pole-t érő körrét megtarthatta. A futamon a második rajtkockát megszerző Webber autójában váltót cseréltek, és ezért az ausztrál öt rajthelyes büntetést kapott, Hamilton így csak Vettel-el, csapattársával, és Alonsoval állt harcban az élmezőnyben. A verseny során kétszer cseréltek kereket, és Hamilton végül Button előtt megszerezte idei második győzelmét, 109 ponttal pedig átvette a vezetést a világbajnokságban.

Az európai nagydíjon második lett, de vitatott előzését a Ferrari mellett sokan mások is kritizálták, ugyanis szabálytalanul ment el a biztonsági autó mellett, amikor az a pályára lépett. Boxutcaáthajtásos büntetést kapott, de ettől függetlenül 2. maradt.

Hazai futamára, a módosított vonalvezetésű Silverstone Circuiten megrendezett brit nagydíjra a McLaren új fejlesztésekkel érkezett, amelyekkel azonban jelentős hátrányba került mind a Red Bull-lal, mind pedig a Ferrarival szemben, így a csapat a pénteki szabadedzések után úgy döntött, hogy visszaalakítja a két MP4-25 kódjelű autót. Az időmérőn Lewis a negyedik, Jenson pedig csak a tizennegyedik helyet szerezte meg. Vasárnap a rajt után Hamilton megelőzte az előle induló Rosberget, majd miután Vettel defektet kapott, feljött a második pozícióba, amelyet a verseny lintéséig megtartott. Ennek és Button negyedik helyének köszönhetően tovább növelte a maga és csapata előnyét a világbajnokságban.

A Német nagydíjon ismét éles körülmények között tesztelték a Red Bull-ról mintázott fújt diffúzort, és egyéb, általuk kiötlött aerodinamikai fejlesztéseket. Lewis és Jenson a pénteki első szabadedzésen már ezekkel a frissítésekkel hajtott pályára, de esős körülmények között nem nagyon tudták finomhangolni, ráadásul Lewis az egyik kanyarban megcsúszott, és kisodródva összetörte a McLarenjét, szerencsétlen módon pont azt a részét, ahol az új újítások java (fújt diffúzor) volt. Így Lewis csak a második szabadedzés utolsó tíz percében tudott körözni a pályán. A kvalifikáción elért 6. helyével nem volt elégedett (Button 5. lett) de a futamon előrelépést várt, ami meg is történt a rajtnál: az első kanyarban megelőzte csapattársát, majd a hosszú egyenes végén a Red Bull-os Mark Webber-t is: így feljött a 4 helyre, mely pozíciót a verseny végéig megtartott. A futamon a feléledő Ferrari, és a Red Bull dominált; Alonso nyert csapattársa, Massa, és Vettel előtt, így kettős Ferrari siker született. A McLaren a verseny után bejelentette, hogy nem adják fel a harcot, és újabb fejlesztéssekkel készülnek, illetve a már kész alkatrészek továbbfejlesztését sem hanyagolják el. Mind Hamilton, mind a McLaren megőrizte vezető helyét a világbajnokságban.

A magyar nagydíj időmérő edzésén az 5. helyet szerezte meg, a futamon azonban (25 kör megtétele után) váltóprobléma miatt kiesett, így a spanyol nagydíjhoz hasonlóan ismét nullázott. A versenyhétvége után a világbajnokság második helyére esett vissza, de hátránya Webberhez képest minimális volt.

A belga nagydíjra új erőre kapott a McLaren, és Hamiltonnak esélye volt megszerezni a pole pozíciót, ám a változékony időjárási körélmények miatt a száraz pályán haladó Webber jobb időt ment mindenkinél, és az esős körülmények miatt, bár az utolsó pillanatokban még így is megelőzte Kubicát, csak a 2. helyen zárt. A futamon, kihasználva Webber beragadását, az élre tört, és nem sokkal később már McLaren 1-2 volt az állás, mivel Button is jól rajtolt. A futam is változékony időjárás között zajlott, de Hamilton végül magabiztosan nyert, bár a verseny vége felé egyszer ki is csúszott. Idei harmadik győzelmét az addig a világbajnokságot vezető Mark Webber, és a Renault-os Robert Kubica előtt szerezte. Ezzel visszavette helyét a világbajnoki tabella élén. Csapattársa kiesett, amikor Vettel előzni akarta őt, de megcsúszott, és lyukat ütött a hűtőbe. Button kiesett, Vettel pedig a hibáért bokszutca-áthajtásos büntetést kapott, és nem szerzett pontot, míg az összetettben 5. helyen álló Fernando Alonso kipördült és összetörte az autóját. Így a világbajnokság öt esélyese közül csak kettő szerzett pontot: Hamilton, és Webber.

Az olasz nagydíjon a két McLaren gyakorlatilag két különböző autóval állt rajthoz; Button F-csatornás rendszerrel a 2. helyen, Hamilton F-csatorna nélkül, az 5.-en várt a rajtra. A kvalifikáción csalódott Hamilton a rajtnál jól jött el, megelőzte Webbert, a 4. helyen haladt, amikor Roggia sikánban ütközött Massával, és a jobb első felfüggesztés eltörött. Hamilton az irányíthatatlan McLaren-nel a kavicságyban landolt, és csalódottan ismerte el hibáját a futam után:
„     Egyértelműen az én hibám volt, olyasmi, ami megesik, amikor az ember versenyzik, és keményen nyomja(...)Egy bizonyos helyzetbe próbáltam állítani az autót és nagyon közel kerültem Massához. A Ferrari hozzáért a kerekemhez, ami miatt megsérült az autó. Semmit sem tehettem.     ”

– Lewis

A szingapúri nagydíjon Hamilton a 3. helyről indulhatott. Ebben a pozícióban haladt a verseny nagy részében, ám a 36. körben di Grassi nem engedte el azonnal Webbert, aki mögé megérkezett Hamilton, majd megpróbálta megelőzni az ausztrált, de összeütköztek. Webber folytatni tudta, Hamilton kiesett. A versenybírók versenybalesetnek minősítették az esetet. A futam után a győztes Alonso megelőzte Hamiltont a bajnokságban, aki így visszaesett 3.-nak, mögötte egy pont hátránnyal áll Vettel.


„     Tisztában vagyok azzal, hogy Monza után ismét súlyos bajnoki pontokat vesztettem, és csökkent az esélyem a bajnoki címet illetően, de még mindig támadó pozícióban vagyok, és nem adom fel. Ezt a futamot most el kell felejtenem, és csak a japán nagydíjra akarok koncentrálni. Az autó nem volt rossz, és minden lehetőségem megvolt arra, hogy a dobogón ünnepeljek.     ”

– Lewis

Japánban az 5. helyen intették le; Lewis-nak, bár váltót cseréltek a McLarenben, és az ezzel járó rajtbüntetéssel is kedvező pozícióban voltak, problémái akadtak a fokozatokkal, a váltó nem működött rendesen.

Az első koreai nagydíjat, amit egy ideig meg is kellett szakítani a hosszan tartó esőzés miatt, a 2 helyen zárt. Kivárásra autózott, és ennek az okos taktikának köszönhetően a futam után (a két Red Bull nullázása, és a jó eredmény hatására) 21 pontra csökkentette a hátrányát az éllovas Fernando Alonso-val szemben, aki a nagydíj megnyerése után ugrott az élre. Felipe Massa harmadik lett.

Brazíliában mind az időmérőn, mind a futamon 4. lett, ami egyben azt is jelentette hogy matematikai esélyén túl már nem sok lehetősége volt a világbajnoki cím megszerzésére. Csapattársa mögötte ért célba, 5. lett, ezzel Jenson Button kiszállt a bajnoki csatából. A bajnokság négyesélyessé vált. Abu-Dhabiban a 2. helyről rajtolt,mindössze 31 ezred másodpercel elmaradva Sebastian Vetteltől.A futamon ugyanitt ért célba és mivel Vettel nyert Webber nyolcadik,Alonso pedig hetedik lett,így Vettel lett a világbajnok,Hamilton a 4. helyen végzett 240 ponttal.